啟迪專精特新｜恒瑞源正靶向HPV18陽性實體瘤TCR-T研究成果發表于Nature Communications打印
發布時間：2024-03-19來源：藥融圈公眾號
▲ 研究成果發表于Nature Communications雜志
研究背景
宮頸癌（Cervical Cancer）是婦科常見的惡性腫瘤之一，發病率在女性惡性腫瘤中居第四位，目前國內外對于二線化療失敗的轉移或復發性宮頸癌患者尚無可推薦的治療方案。研究證實，95%以上的宮頸癌均與HPV（人乳頭瘤病毒）相關，其中以16型和18型最為常見。此外，HPV感染還會導致多種頭頸癌和肛門生殖器腫瘤。HPV感染后癌變的腫瘤細胞中會持續性高表達E7病毒蛋白，此蛋白在正常組織中不表達，是TCR-T等靶向治療的優良靶點。
研究結果
本研究中，科研團隊基于TCR逆向基因工程（Reverse Genetic Engineering of TCR，ReGET）平臺技術，成功地從一位早期多抗原自體免疫細胞治療（MASCT）獲益患者體內克隆到靶向HPV18 E7腫瘤抗原的TCR分子（10F04 TCR）。該患者在2011年被診斷為HPV陽性晚期轉移性宮頸鱗狀細胞癌，經手術、化療、放療等常規治療后復發。患者于2014年起，經過多療程MASCT治療后腫瘤逐漸消退并獲得長期緩解，截至目前已無瘤生存超過九年。該患者體內針對HPV18 E7等多種腫瘤抗原特異性T細胞的長期存在是該患者臨床獲益的可能原因。
▲ MASCT免疫獲益患者治療概況及免疫相應
研究結果證實，10F04 TCR特異性識別中國人群高頻的HLA-II分子HLA-DRB1*09:01遞逞的HPV18 E7抗原肽，在體外和小鼠模型中均展現了強大的抗腫瘤活性。結果顯示，10F04 TCR可同時介導CD4+和CD8+T細胞中實現對抗原陽性腫瘤細胞的識別和直接殺傷，并釋放IFNγ, TNFα, IL2, Granzyme B等抗腫瘤細胞因子，進一步誘導腫瘤細胞凋亡并促進TCR-T細胞的擴增。同時，激活的TCR-T細胞分泌的IFNγ細胞因子也能誘導腫瘤表面HLA分子的表達上調，使其對TCR-T的識別更加敏感。近年來，越來越多的臨床研究結果表明，CD4+腫瘤識別T細胞在腫瘤治療中起到關鍵性的作用，通過直接殺傷，輔助CD8+T細胞的殺傷和長期存續，以及分泌細胞因子等途徑調動DC，巨噬細胞等固有免疫系統實現針對腫瘤的抗腫瘤作用。本研究報道的10F04 TCR分子可實現CD4+和CD8+T細胞的同時激活并能分泌多種細胞因子；同時，本研究也對人類蛋白質組和主要HLA分子進行了交叉識別驗證，未發現10F04TCR任何脫靶風險。
▲ 10F04 TCR-T細胞臨床前藥效
后續進展
目前，HRYZ-T101產品已獲得CDE批準用于HPV18陽性實體瘤的治療，I期注冊臨床試驗已完成首例患者回輸。
參考文獻
Long, J. et al. HLA-class II restricted TCR targeting human papillomavirus type 18 E7 induces solid tumor remission in mice. Nature Communications 15, 2271 (2024).
關于TCR
T 細胞受體 (T cell receptor, TCR)分子可以同時識別細胞膜表面和細胞內幾乎所有腫瘤細胞抗原，與嵌合抗原受體（CAR）分子相比在實體瘤治療方面具有更大的優勢和潛力。2022年，Immunocore公司的全球首個TCR融合CD3抗體的蛋白藥物（Tebentafusp）獲FDA批準上市，用于治療葡萄膜黑色素瘤。2024年8月，Adaptimmune Therapeutics公司的全球首款針對實體瘤的TCR-T細胞治療產品（Afami-cel）也將獲得美國FDA的上市申請（BLA）批準，用于治療滑膜肉瘤。
關于恒瑞源正
啟迪漕河涇科技園區企業——恒瑞源正生物科技有限公司是由江蘇恒瑞醫藥集團及深圳源正細胞醫療技術有限公司于2015年合資創立的一家聚焦細胞基因治療（CGT）的生物醫藥企業。公司專注于實體瘤免疫治療，開發了基于腫瘤特異性T細胞受體（TCR）和多靶點自體免疫細胞（MASCT）等多個產品管線。其中，MASCT- I為全球首個獲得IND批準的雙重免疫細胞治療產品，已進入II期臨床階段；通過公司自主研發的ReGET平臺孵化的首個TCR-T產品HRYZ-T101也已經獲得IND批準，進入了I期臨床階段。ReGET平臺可以持續孵化基于亞洲人群HLA分型的全球首創的TCR分子，解決了TCR產品總是基于歐美人群HLA分型的“卡脖子”問題。公司最新布局的TCR融合蛋白產品進一步解決了細胞治療“現貨化”的問題，大大提高了藥物的可及性，有望造福更多中國實體瘤患者。公司在主營業務擁有超過60項核心專利，并在中國，美國，歐盟，日本等多個國家和地區獲得授權。
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